Untersuchungen von GMP-Abweichungen sollten in einem angemessenen Verhältnis zum Risikoniveau stehen. Es ist wenig sinnvoll, für jedes geringfügige Problem eine vollständige Ursachenanalyse durchzuführen. Stattdessen sollten Unternehmen eine Impact-Bewertung vornehmen, um die Abweichung zu klassifizieren und den angemessenen Umfang der Untersuchung festzulegen.
Der Prozess rund um die Phasen der Impact-Bewertung und Klassifizierung benötigt jedoch eine kohärente, wiederholbare Strategie. In diesem Artikel untersuchen wir die Faktoren, die dabei zu berücksichtigen sind.
Warum sollten GMP-Abweichungen klassifiziert werden?
Die Einführung eines Verfahrens zur Klassifizierung von GMP-Abweichungsuntersuchungen ist eine wichtige Entscheidung. Wir können dieses jedoch nicht erstellen, ohne den zugrunde liegenden Grund für den Prozess zu verstehen.
Der Zweck der Klassifizierung besteht darin, sicherzustellen, dass der Aufwand proportional zu den Auswirkungen und dem Risiko ist. Für jedes Ereignis gibt das Klassifizierungsprotokoll unserer Organisation, den Aufsichtsbehörden und den Kunden Auskunft darüber:
- Wie gründlich wir untersuchen müssen
- Wer die Untersuchung durchführt
- Wer die Genehmigung erteilt
Um diese Kriterien festzulegen, müssen wir verstehen, dass eine Abweichungsuntersuchung darauf abzielt, genügend Informationen bereitzustellen, um wirksame Maßnahmen zu unterstützen. Für jedes Ereignis sollte das Klassifizierungsprotokoll zwei Fragen berücksichtigen:
- Was müssen wir wissen, um wirksame Maßnahmen zu ergreifen?
- Was müssen wir dokumentieren, um diese Maßnahmen gegenüber Behörden und Kunden zu rechtfertigen?
Bei einer Untersuchung von GMP-Abweichungen gibt es zwei wirksame Maßnahmen, die zu ergreifen sind.
1. Wie sollten wir über den Verbleib der Charge entscheiden? Zu den Optionen gehören die Marktfreigabe, Quarantäne, Nacharbeit oder Rückweisung.
2. Welche CAPA (Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen) müssen wir implementieren? Bei Untersuchungen können CAPA von einem Rückruf bis hin zur Beibehaltung des aktuellen Zustands reichen.
Das Klassifizierungsprotokoll sollte auch anerkennen, dass einige Ereignisse keine Untersuchungen oder CAPAs erfordern. Schließen Sie diese Ereignisse einfach mit einem Vermerk im Herstellungsprotokoll, einer NOE oder durch Befolgen eines dokumentierten Protokolls ab.
Impact-Bewertung und Umfang
Das Erste, was bei der Entscheidung, ob wir die Grundursache benötigen, zu berücksichtigen ist, lautet: „Wie wirkt sich dies auf die Patientensicherheit oder die Datenintegrität aus?“
Beispielsweise stellt eine versäumte Inspektion, die durch eine andere Quelle verifiziert wird, nicht das gleiche SISPQ- oder ALCOA++-Risiko dar wie ein Fremdpartikel in einem sterilen Injektionspräparat oder eine unbefugte Datenänderung.
21 CFR 211.192 erfordert eine gründliche Untersuchung mit Schlussfolgerungen und Folgemaßnahmen. Es wird jedoch keine definitive Ursache verlangt. Wenn die Auswirkungen auf SISPQ und ALCOA++ gut verstanden und minimal sind, kann nach den risikobasierten Erwartungen der FDA ein geringerer Aufwand und weniger Strenge angemessen sein.
Um die Auswirkungen auf die Patientensicherheit oder die Datenintegrität zu verstehen, müssen wir fragen: „Was ist der Umfang dieses Ereignisses?“ Um den Umfang – oder die Grenzen – des Ereignisses zu definieren, müssen wir Folgendes wissen und dokumentieren:
- Welches Objekt ist betroffen – Ausrüstung, Komponente, Produkt, Kampagne, Charge oder Probe – und welche ähnlichen Objekte sind es nicht?
- Worin bestand die Nichtkonformität, und welche ähnlichen Abweichungen hätten auftreten können, sind es aber nicht?
- Wo wurde die Nichtkonformität beobachtet, und wo sonst wurde das Objekt inspiziert und als konform befunden?
- Wann wurde das Objekt inspiziert und als nicht konform befunden, und wann sonst wurde das Objekt inspiziert und als konform befunden?
Daraus folgt logischerweise: Wenn das Ereignis einen weiten Umfang hat, müssen wir wahrscheinlich die Grundursache kennen, um über den Verbleib der betroffenen Chargen zu entscheiden und eine angemessene CAPA zu wählen, die den cGMP-Erwartungen entspricht.
Ist dies schon einmal passiert?
Ein weiterer Aspekt des Umfangs ist die Frage: „Wie oft ist dies schon einmal passiert?“ Dies knüpft an die Anforderung von 21 CFR 211.192 zur Nachverfolgung an. Wenn wir zeigen können, dass das Ereignis keine Auswirkungen auf die SISPQ hatte und isoliert auftrat, können wir einfach eine plausible offensichtliche Ursache bestimmen und anschließend eine Trendüberwachung durchführen.
Doch selbst wenn keine Auswirkungen auf die SISPQ vorliegen, kann ein wiederholtes Ereignis regulatorische Fragen zu Prozessdrift, systemischen Mängeln oder der Wirksamkeit von CAPAs aufwerfen. In diesen Fällen sollten wir zumindest frühere CAPAs und frühere Schlussfolgerungen zur Ursache erneut prüfen.
Sobald wir verstehen, wie sich das Ereignis auf die Patientensicherheit oder die Datenintegrität auswirkt, und den Umfang kennen, können wir entscheiden, wie genau wir die Grundursache kennen müssen.
Abweichungsklassifizierung: Geringfügig, Schwerwiegend, Kritisch
Wenn Untersuchungen erforderlich sind, verwenden Unternehmen in der Regel eine Skala für den Schweregrad von Geringfügig-Schwerwiegend-Kritisch.
Geringfügige Ereignisse (Minor)
Bei geringfügigen Ereignissen, die isoliert auftreten und die Produktqualität, Sicherheit oder Datenintegrität wahrscheinlich nicht beeinträchtigen, lautet die Frage: Verstehen wir das Ereignis gut genug, um zu bestätigen, dass keine Auswirkungen vorlagen, und über den Verbleib der Charge zu entscheiden? Die Reaktion umfasst in der Regel Dokumentation, Korrektur, Bestätigung, dass keine weitreichenderen Auswirkungen vorliegen, und möglicherweise routinemäßige CAPA.
Beispiel: Geringfügige Dokumentationsfehler oder unkritische Verfahrenslücken.
Schwerwiegende Ereignisse (Major)
Bei schwerwiegenden Ereignissen, die signifikante Fehler oder systemische Schwächen darstellen, welche die Produktqualität, die GMP-Compliance oder die Patientensicherheit beeinträchtigen können, lautet die Frage: Verstehen wir das Ereignis gut genug, um das System zu reparieren und ein erneutes Auftreten zu verhindern?
Diese Ereignisse erfordern eine vollständige Untersuchung, eine Ursachenanalyse, den Nachweis, dass die wahrscheinlichste Ursache behoben wurde, Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen (CAPA) sowie Trendanalysen.
Beispiele: Überfällige Kalibrierung kritischer Geräte, Nichtbeachtung genehmigter Verfahren, unvollständige Überprüfung des Herstellungsprotokolls.
Kritische Ereignisse (Critical)
Bei kritischen Ereignissen, die Auswirkungen auf das Produkt und eine Schädigung des Patienten oder die Datenintegrität beinhalten, lautet die Frage: „Verstehen wir den Fehlermodus gut genug, um Patientenschäden zu verhindern und unsere Entscheidung über Marktmaßnahmen gegenüber der FDA zu verteidigen?“
Diese Ereignisse erfordern eine sofortige Eindämmung, eine strenge Ursachenanalyse, den Ausschluss alternativer Ursachen sowie sofortige Korrekturmaßnahmen und können Rückrufe oder behördliche Maßnahmen auslösen.
Beispiele: Sterilitätsfehler, Kontamination, Verwendung nicht genehmigter Materialien, Datenfälschung.
Die Klassifizierung weist den Schweregrad der Abweichung basierend auf dem Risikoniveau zu. Dies wiederum bestimmt die erforderliche Untersuchungstiefe und den benötigten Beweisstandard.
Geringfügige Probleme erfordern eine plausible Erklärung. Schwerwiegende Probleme erfordern ein Übermaß an Beweisen und Vorbeugungsmaßnahmen, und kritische Probleme erfordern einen hochgradig belastbaren wissenschaftlichen Nachweis und eine sofortige Risikokontrolle.
Unter Berücksichtigung dieser Faktoren können wir eine Standardarbeitsanweisung (SOP) definieren, die den regulatorischen Anforderungen entspricht. Sie stellt zudem sicher, dass die nächsten Schritte den Auswirkungen und dem Risiko entsprechen.
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